Im Kindesalter auftretende Tumore sind durch eine große morphologische Ähnlichkeit der malignen Zellen mit ihren embryonalen Vorläuferzellen gekennzeichnet. Diese embryonalen Tumore entstehen meist schon während der Organentwicklung und zeigen deshalb auch ein den Ursprungszellen entsprechendes Muster der Aktivität verschiedener Gene. Die frühe Manifestation kindlicher Tumoren und die Tatsache, dass es häufig aus ungeklärten Gründen zur spontanen Regression dieser Tumore kommt, lässt darauf schließen, dass relativ wenige genetische Veränderungen für die Ausbildung des malignen Phänotyps nötig sind. Eigene Vorarbeiten haben zudem gezeigt, dass eine Aktivierung von anti-apoptotischen Molekülen, wie beispielsweise Igf2, Akt und Bcl2, ein Charakteristikum dieser embryonalen Tumoren ist. Dies führt dazu, dass die entarteten Zellen dieser Tumore nicht mehr in der Lage sind, in Apoptose zu gehen. In der vorgelegten Arbeit sollten deshalb Substanzen identifiziert werden, die selektiv in embryonalen Tumoren Apoptose induzieren können, und deren Wirkungsweise auf molekularer Ebene untersucht werden. Beim Screening verschiedener Substanzen auf deren anti-tumorigene Wirkung bei Zelllinien embryonaler Tumoren konnte eine starke Wirkung des Hedgehog-Inhibitors Cyclopamin auf Hepatoblastome und des Apoptose-Induktors Betulinsäure auf Hepatoblastome und Rhabdomyosarkome festgestellt werden. In anschließenden Untersuchungen konnten wir für beide Wirkstoffe diverse Merkmale der Apoptoseinduktion wie morphologische Veränderungen, DNA-Fragmentierung, Translokation des Phosphatidylserins und eine Aktivierung von Apoptose-spezifischen Proteinen (Caspase 3 und PARP) nachweisen. Des Weiteren konnte der durch Betulinsäure ausgelöste Effekt durch Zugabe des Breitband- Caspase-Inhibitors zVAD.fmk stark reduziert werden. Darüber hinaus konnten wir durch den Verlust des Mitochondrienmembranpotentials und der Ausschüttung von Cytochrom C aus den Mitochondrien nach Betulinsäure-Behandlung zeigen, dass die Apoptoseindutkion über den intrinsischen, mitochondrial vermittelten Weg der Apoptose ausgelöst wird. In einigen getesteten Zelllinien fanden wir allerdings auch Hinweise darauf, dass die Unfähigkeit einiger Zelllinien nach Betulinsäure-Behandlung in Apoptose zu gehen mit einer Überexpression von anti-apoptotischen oder einer Herunterregulierung pro-apoptotischer Gene in Zusammenhang stehen könnte. Interessanterweise zeigte Betulinsäure nicht nur eine Induktion von Apoptose in den embryonalen Tumoren, sondern vielmehr auch eine deutliche Inhibition des für die Entstehung embryonaler Tumore wichtigen Hedgehog-Signalwegs, den auch Cyclopamin nachweislich beeinflusst. Nach diesen beeindruckenden in vitro Ergebnissen konnten wir in einer präklinischen Wirksamkeitsstudie an einem Maus- Xenograftmodell weiterhin demonstrieren, dass Betulinsäure im Tiermodell ebenfalls eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums hervorruft. Hierbei zeigte sich eine selektive Wirkung von Betulinsäure auf das Apoptosevermögen der Tumorzellen, während die Proliferation, die Angiogenese und Differenzierung unbeeinflusst blieb, genauso wie die Genexpression von Apoptose- oder Hedgehog-assoziierten Genen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sowohl Betulinsäure als auch Cyclopamin in der Lage ist, selektiv in embryonalen Tumoren Apoptose zu induzieren. Beide Wirkstoffe scheinen zudem den für die embryonale Entwicklung wichtigen Hedgehog-Signalweg zu inhibieren. Vielversprechende in vivo Experimente haben außerdem gezeigt, dass Betulinsäure eindrucksvoll das Wachstum von Xenografttumoren inhibiert. Daher könnte unser Therapieansatz von großem Interesse für den gezielten Einsatz bei der Therapie von embryonalen Tumoren sein.